Medicijn – maken

Nieuw medicijn maken

De ontwikkeling van een nieuw medicijn start met:
Target finding: de zoektocht naar het doeleiwit of het gen, dat de oorzaak is van de klacht.
Lead finding: de zoektocht naar de biologisch actieve werkzame stof (molecuul), die gericht het doeleiwit uitschakelt of juist aanzet tot activiteit. Hierbij worden de mogelijke moleculen gezocht, die een wisselwerking hebben met het doeleiwit. Het molecuul kan van een natuurlijke bron afkomstig zijn (bijvoorbeeld een plant) of uit een chemische bron, gemaakt in een laboratorium.
Lead optimization: de biologisch actieve werkzame stof (molecuul) wordt steeds iets gewijzigd waardoor de fysisch-chemische eigenschappen veranderen en dus ook de biologische activiteit. Na elke aanpassing wordt gecheckt of de werking van de biologisch actieve werkzame stof verbetert of verslechtert. Het streven is: een lead molecuul (biologisch actieve werkzame stof), die zodanig is aangepast, dat de gewenste werking optimaal is en de ongewenste bijwerkingen minimaal.

Preklinisch onderzoek

Het lead molecuul (biologisch actieve werkzame stof) wordt eerst getest in menselijke cellen en weefsels (in vitro onderzoek) en daarna op dieren (in vivo onderzoek). In vitrotesten bij cellen zijn experimenten, die uitgevoerd worden in menselijke cellen en weefsels in het laboratorium. Hiervoor wordt een cellijn gebruikt: een kweek van identieke cellen, die vele weken of maanden in leven kunnen worden gehouden in een petrischaaltje. Bij dierproeven vallen veel werkzame stoffen af, die geschikt lijken te zijn, maar toch niet veilig blijken te zijn. Ze zijn niet goed bruikbaar, schadelijk, niet werkzaam genoeg of ze hebben te veel bijwerkingen op de proefdieren.

Klinisch onderzoek

Bij het klinisch (mens-gebonden) onderzoek zijn de eerste twee fasen gericht op beantwoording van de volgende vragen: in welke dosis moet het medicijn worden gebruikt om een werkzame concentratie in het bloedplasma te krijgen en wordt deze dosis goed verdragen door de gebruiker?
Fase 1 klinisch onderzoek
Het doel van deze fase is het testen van de veiligheid van een werkzame stof bij gezonde vrijwilligers. Deze onderzoeken vinden plaats bij een klein aantal mensen, meestal minder dan honderd deelnemers. Deze vrijwilligers krijgen eerst een heel erg lage dosis, zodat er goed naar de veiligheid gekeken kan worden. Als dit allemaal goed gaat, dan wordt het medicijn in een aantal hogere doseringen uitgetest. Er wordt naar de effectiviteit van het medicijn gekeken en naar de bijwerkingen. Onderzoekers krijgen zo duidelijkheid over de werking en een veilige dosering. Afhankelijk van de uitkomst hiervan wordt bepaald of het testen van een bepaalde werkzame stof door kan naar de volgende ontwikkelfase.
Fase 2 klinisch onderzoek
In deze fase wordt de werkzame stof voor het eerst getest bij patiënten met de betreffende ziekte. Het gaat om honderd tot vijfhonderd deelnemers. Een aantal patiënten krijgt de werkzame stof en de overige patiënten een placebo (een niet-werkende stof) toegediend door middel van loting. Een placebo is aan de buitenkant niet te onderscheiden is van het echte medicijn. Patiënten worden volledig willekeurig verdeeld in twee groepen, het toeval beslist dus wie welke behandeling krijgt. Dat proces heet ook ‘randomisatie’. Een eerlijke verdeling van patiënten maakt het mogelijk om goed te kunnen beoordelen of er een verschil is in genezing, bijwerkingen en late effecten. Als de werkzame stof het goed doet, dan gaat het door naar de laatste fase van klinisch onderzoek.
Fase 3 klinisch onderzoek
Zijn de resultaten van fase 2 goed, dan vragen de onderzoekers meer patiënten met de ziekte om mee te doen. Hierbij zijn vaak duizenden patiënten wereldwijd betrokken. Ze krijgen, zoals in fase 2, het nieuwe medicijn of een inactieve stof (placebo) toegediend. In deze fase verzamelen onderzoekers meer statistische gegevens over de veiligheid en werkzaamheid van de werkzame stof, informatie op over het gebruik in de praktijk en mogelijke interacties met andere medicijnen. Fase 3 zal antwoord geven op de vraag of het medicijn effectief is in de behandeling van de ziekte.
Is het resultaat goed? Dan volgt de officiële registratie van het nieuwe medicijn.

Fase 4 post-marketing surveillance
Soms zijn bijwerkingen zo zeldzaam, dat ze pas optreden als het medicijn al (jaren) wordt gebruikt. Het is daarom belangrijk om de veiligheid van een medicijn ook ná de formele onderzoeksfase te blijven bewaken. Deze vierde fase van het klinisch onderzoek wordt in Nederland uitgevoerd door het Bijwerkingencentrum Lareb https://www.lareb.nl/ en in Europa door de European Medicines Agency EMA https://www.ema.europa.eu/en/homepage

Registratie

De maker van een medicijn (farmaceutisch bedrijf) mag zijn medicijn pas gaan verkopen na goedkeuring door een medicijnautoriteit. In Nederland is dat het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG-MEB), dat samenwerkt met alle nationale medicijnautoriteiten binnen de EU en met het Europees Medicijnagentschap EMA https://www.ema.europa.eu/en/homepage
Het CBG-MEB beoordeelt het medicijn op werkzaamheid, veiligheid en kwaliteit. Zo’n beoordeling verloopt via een vaste procedure, die hier je hier in een infographic ziet CBG Infographic Hoe beoordeelt het CBG medicijnen v11 Meer uitleg hierover vind je op https://www.cbg-meb.nl/onderwerpen/over-cbg-onze-taken/over-cbg-beoordelen
Na goedkeuring door het CBG-MEB, krijgt de maker, het farmaceutisch bedrijf, een vergunning en een RVG nummer. RVG betekent Register Verpakte Geneesmiddelen. Het RVG nummer staat vermeld op de verpakking en in de bijsluiter van het medicijn. Nu mag het medicijn in Nederland verkocht gaan worden.
Het CBG-MEB bepaalt ook hoe en waar het medicijn verkocht mag worden:
• het medicijn kun je alleen op recept krijgen in een apotheek.
• zonder recept kun je het medicijn krijgen in de apotheek, bij de drogist of in de vrije verkoop (supermarkt, benzinestation).
Een juist gebruik van een medicijn is erg belangrijk voor de goede werking van een medicijn. Daarom neemt het CBG-MEB bij de beoordeling ook alle praktische zaken rondom het medicijn mee, zoals:
• de bijsluiter: waar moet je op letten, staan alle bijwerkingen vermeld en is de tekst leesbaar?
• de verpakking (leesbaarheid, gebruiksgemak).
• eventueel aanvullende voorlichting, bijvoorbeeld een patiëntenkaart.
Het CBG-MEB kijkt niet naar de prijs van een medicijn en beoordeelt niet of een medicijn vergoed wordt door de verzekering. Dat is aan de maker, het farmaceutisch bedrijf, Zorginstituut Nederland en het Ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS).

Octrooi (patent)

Een octrooi (patent) is een exclusief eigendomsrecht op een uitvinding van een technisch product of een proces. Heb je een octrooi (patent), dan mogen anderen niet: je uitvinding maken; je merknaam gebruiken; doorverkopen; verhuren; afleveren; aan een ander aanbieden; invoeren; of in voorraad hebben. De maker van een medicijn vraagt een octrooi (patent) aan op een nieuw medicijn om de investeringen in alle jaren van onderzoek terug te kunnen verdienen. In alle fasen van het ontwikkelproces zijn gegevens verkregen, die in elke fase hadden kunnen leiden tot het stoppen van de verdere ontwikkeling van het medicijn. In iedere fase is veel geld geïnvesteerd. Uiteindelijk wordt er een medicijn op de markt gebracht, als alle fasen goed verlopen zijn en er aan alle eisen is voldaan. Dan pas kunnen de investeringen terug verdiend worden.
De geldigheidsduur van een octrooi (patent) verschilt per land en per type uitvinding. In Nederland is de maximale geldigheidsduur van een patent 20 jaar vanaf de datum van indiening van de patentaanvraag. De uitvinder heeft in deze 20 jaar het exclusieve recht om het product of de uitvinding te maken, verkopen of gebruiken en anderen dit zonder toestemming te verbieden. Na 20 jaar vervalt het octrooi (patent) en wordt de uitvinding publiek domein. Soms kan de duur van een octrooi (patent) langer of korter zijn dan 20 jaar. Voor medicijnen bijvoorbeeld is het uiteindelijk mogelijk om, onder strikte voorwaarden, de maximale geldigheidsduur van een octrooi (patent) met 5 jaar te verlengen.

Specialité, generiek medicijn en me-too preparaat

• Een medicijn met een octrooi (patent) heet een specialité. De maker (fabrikant) heeft het alleenrecht om dat medicijn te maken en te verkopen onder een merknaam.
• Een medicijn zonder een octrooi (patent) heet een generiek medicijn. Een generiek medicijn is een medicijn zonder merknaam met dezelfde werkzame stof, dezelfde sterkte en dezelfde vorm (bijvoorbeeld een tablet) als een specialité. Iedereen mag het medicijn nu namaken, maar dus niet de merknaam gebruiken. De wetenschappelijke naam van de werkzame stof wordt gebruikt. De prijs van het medicijn daalt, want tijdens het octrooi (patent) heeft het originele medicijn bewezen dat het werkt. De eventuele ‘kinderziekten` zijn gevonden en opgelost. Voor een generiek medicijn is daarom maar half zoveel onderzoek en ontwikkelingstijd nodig, want de nieuwe maker weet al, dat het medicijn werkt. Er moet voor registratie worden aangetoond, dat bij een gelijke dosis van het medicijn eenzelfde hoeveelheid werkzame stof in het bloed komt.
• Wat is een me-too preparaat? Een andere manier om het ontwikkelrisico en de kosten van een medicijn te verkleinen, is het maken van een me-too preparaat. Hierbij wordt een doeleiwit gebruikt, dat al door een andere fabrikant is gevalideerd met een medicijn, dat gebruik maakt van het doeleiwit. Door nu een ander molecuul (biologisch actieve werkzame stof) te maken, die op hetzelfde doeleiwit werkt, is het risico op mislukking veel kleiner en de ontwikkeltijd korter. Voor de registratie van een me-too preparaat zijn echter wel weer onderzoeken nodig om bijwerkingen en effectiviteit zo nauwkeurig mogelijk in kaart te brengen.

Help mee