Afweersysteem – complementsysteem

Complementsysteem
Een humorale component van het aangeboren afweersysteem is het complementsysteem met de complementeiwitten, die in het bloed en ander lichaamsvocht zitten. Het complementsysteem werkt als een surveillance systeem tegen ziekteverwekkers (pathogenen) en is één van de eerste verdedigingsmechanismen, die op gang komt bij een infectie. Deze eiwitten kunnen zelf een ziekteverwekker (pathogeen) remmen of andere cellen activeren om de ziekteverwekker op te ruimen.
Het complementsysteem is een groep van eiwitten in je lichaam, die geactiveerd kunnen worden door het aangeboren afweersysteem om de antistoffen te helpen om de antigenen te vernietigen en om de fagocyten te lokken naar de infectie plaats met bacteriën of andere ziekteverwekkers om deze te verwijderen. Het is als onderdeel van het aangeboren afweersysteem belangrijk bij de verdediging tegen infecties, maar helaas kan het bij verschillende ziekten ook lichaamseigen weefsels beschadigen. De complementeiwitten kunnen afweercellen activeren, die receptoren hebben voor geactiveerde complementfactoren. Deze geactiveerde afweercellen kunnen nu beter infecties bestrijden, maar in het geval van een gewrichtsontsteking kunnen ze ook weefselschade veroorzaken. Het complementsysteem is betrokken bij het ontstaan van ontstekingen als natuurlijke reacties op weefselschade en heeft als doel deze schade uiteindelijk te beperken.

Complementeiwitten 
Het complementsysteem bestaat uit meer dan dertig anti-microbiële eiwitten, die een kettingreactie kunnen opwekken: het ene eiwit activeert het andere eiwit, enzovoorts. Anti-microbieel betekent, dat het gericht is tegen ziekteverwekkers. De complementeiwitten worden aangemaakt door epitheelcellen, de lever en degranulatie van macrofagen (witte bloedcellen). Degranulatie is het afgeven van stoffen door een cel naar de omgeving rondom de cel, waardoor er een immuunreactie op gang komt. De lever maakt verschillende niet-actieve complementeiwitten aan. Deze eiwitten circuleren in je bloed, de lymfe en in de tussencelstof (matrix) in de weefsels. De complementeiwitten zitten op antigeen presenterende cellen (APC’s), zoals macrofagen en dendritische cellen, en op mucosale weefsels. Mucosale weefsels zijn onder andere de luchtwegen, gastro-intestinale wegen en de urogenitale wegen. De mucosale oppervlakten van deze weefsels zijn dynamisch, dun en een doorlaatbare barrière. De niet-actieve complementeiwitten circuleren in het bloed en door contact met witte bloedcellen worden ze geactiveerd en komt de ontstekingsreactie op gang. Als deze eiwitten ontbreken, vergroot dat de kans op ernstige bacteriële infecties, zoals longontsteking, hersenvliesontsteking en sepsis. Sepsis is een ontstekingsreactie van het lichaam op een infectie die zo ernstig verloopt, dat weefsels beschadigd raken en orgaanfuncties uitvallen.

Plasma-eiwitten en membraangebonden eiwitten
Complementeiwitten bestaan uit plasma-eiwitten en membraangebonden eiwitten (enzymen). De complementactivering is het resultaat van de stapsgewijze interactie van de plasma-eiwitten en de membraangebonden eiwitten. De plasma-eiwitten zorgen voor het bedekken van de bacteriën met specifieke afweereiwitten, waarna een fagocyterende cel de ziekteverwekker vernietigt. Ze kunnen zich ook aan een ziekteverwekker binden, zodat andere cellen deze herkennen en vernietigen. De membraangebonden eiwitten (enzymen) zijn eiwitten, die chemische reacties versnellen, die anders heel traag verlopen. Ze worden geactiveerd om de antistoffen te helpen antigenen te vernietigen en lichaamsvreemde stoffen te verwijderen.

Complementeiwitten – factoren en componenten 
De eiwitten van het complementsysteem worden onderscheiden in ‘factoren’, aangeduid met een letter, en ‘componenten’, aangeduid met een nummer, zoals C1, C2 t/m C9, Factor B en Factor D. Er zijn meerdere manieren, waarop het complementsysteem werkt. Sommige complementfactoren (zoals C3) kunnen het membraan van de ziekteverwekkers bedekken met eiwitten (opsonisatie). De witte bloedcellen kunnen vervolgens deze gemarkeerde stukjes van ziekteverwekkers (complementdeeltjes) gemakkelijk herkennen, doden en opruimen. Andere complementfactoren (zoals C5 t/m C9) kunnen gezamenlijk gaatjes maken in het celmembraan van ziekteverwekkers. De ziekteverwekkers (pathogenen) gaan daardoor dood. Daarna kunnen de dode ziekteverwekkers opgeruimd worden door witte bloedcellen. De complementfactoren C3 en C5 kunnen er voor zorgen, dat meer witte bloedcellen naar de plaats van de infectie gebracht worden, waar ze nodig zijn. Als een schakel in de keten niet helemaal goed werkt of als die schakel ontbreekt, ontstaan er problemen en wordt je ziek.

Rechts afgebeeld: de structuur van een eiwit.

Werking complementeiwitten
Naast de fagocyten kan het aangeboren afweersysteem ook het complementsysteem met de anti-microbiële eiwitten activeren. De complementeiwitten verplaatsen zich door de bloedbaan, lymfe en weefsels. De eiwitten van het complementsysteem komen in het bloed in inactieve vorm voor. Maar als er een ziekteverwekker binnendringt, dan wekken de complementeiwitten door de infectie een kettingreactie op. Deze complementeiwitten activeren elkaar dan onderling. Het ene eiwit activeert het andere eiwit om de ziekteverwekkers uit te schakelen, zieke cellen af te voeren en andere enzymen of cellen te activeren. Ze leiden de afweercellen naar de plaats van infectie in je lichaam. De complementeiwitten kunnen zo de witte bloedcellen activeren, die receptoren hebben voor de geactiveerde complementfactoren.
Het complementsysteem kan ook geactiveerd worden, omdat B-lymfocyten (B-cellen) antistoffen maken tegen bepaalde antigenen (eiwitten) op de celwand van de ziekteverwekkers. Een binnengedrongen ziekteverwekker (pathogeen) wordt dan ook meteen aan het afwijkende antigeen herkend. Complementeiwitten kunnen als een stukje eiwit op de ziekteverwekkers gaan zitten. Ze kunnen direct bacteriën doden of helpen ziekteverwekkers te vernietigen door zich eraan te binden, zodat andere afweercellen ze herkennen. Het celmembraan van de ziekteverwekker wordt met de eiwitten van complementfactor C3 bedekt (opsonisatie) om deze beter herkenbaar voor fagocyten te maken. Hierna vernietigt een fagocyterende cel de ziekteverwekker (chemotaxis). Zonder deze laag eiwitten kunnen veel bacteriën zich verzetten tegen fagocytose. Bij toxinen (giftige stoffen van bacteriën) zorgen B-lymfocyten (B-cellen) ervoor, dat die geneutraliseerd worden. Fagocyten kunnen vervolgens de met stukjes eiwit gemarkeerde ziekteverwekkers opeten en opruimen. Andere complementeiwitten kunnen gezamenlijk gaten maken in de buitenkant van ziekteverwekkers, die daardoor dood gaan. Bepaalde complementeiwitten kunnen er ook voor zorgen dat er meer witte bloedcellen naar de infectieplaats gebracht worden, waar ze nodig zijn.

Werking complementsysteem
Het aangeboren afweersysteem maakt gebruik van receptoren, die patronen kunnen herkennen op binnendringende ziekteverwekkers, de patroonherkenningsreceptoren (PRR’s). Deze receptoren kunnen op het celmembraan zitten of uitgescheiden worden in de bloedbaan. PRR’s zijn aanwezig op antigeen presenterende cellen, zoals neutrofiele granulocyten, macrofagen en dendritische cellen en op mucosale oppervlakten in de vorm van defensinen en surfactanteiwitten. Ze vormen een verbinding tussen het aangeboren afweersysteem en het verworven afweersysteem. Een van de functies van de PRR’s is het activeren van het complementsysteem, een belangrijke component van de aangeboren afweer. Het complementsysteem speelt op 3 verschillende manieren een rol.

1. Opsonisatie
Bij opsonisatie wordt ervoor gezorgd door de complementeiwitten, dat de ziekteverwekker (pathogeen) wordt opgemerkt. De ziekteverwekker wordt als het ware gebrandmerkt. Het celmembraan van de ziekteverwekker wordt met de complementfactor C3 bedekt om deze beter herkenbaar voor fagocyten te maken. De fagocyterende cellen hebben hiervoor de receptoren (CR1, CR2, CR3 en CR4) op hun membraan. Het complementsysteem zorgt zo voor opsonisatie (coating met componentfactor C3) van ziekteverwekkers, waardoor deze beter worden herkend en gefagocyteerd door neutrofiele granulocyten, monocyten en macrofagen.

2. Chemotaxis
Hierbij wordt een ontstekingsreactie opgewekt. Bij chemotaxis trekken de complementeiwitten extra fagocyten aan, die de ziekteverwekker via fagocytose opeten. De cellen van het aangeboren afweersysteem maken het onderscheid in lichaamseigen en lichaamsvreemd met een aantal receptoren: de patroonherkenningsreceptoren (PRR’s). PRR’s zijn te vinden op de celmembranen van fagocyten (neutrofiele granulocyten, monocyten en macrofagen), dendritische cellen en op mucosale oppervlakten in de vorm van defensinen en surfactanteiwitten. De mucosale oppervlakten van mucosale weefsels, onder andere de luchtwegen, gastro-intestinale en urogenitale wegen, zijn dynamisch, dun en een doorlaatbare barrière. Een van de functies van PRR’s is het activeren van het complementsysteem, een belangrijke component van de aangeboren immuunsysteem. De PPR’s herkennen alleen pathogeen-geassocieerde moleculaire patronen (PAMP’s) op binnendringende ziekteverwekkers, die zich aan een antigeen-receptor op de fagocyt binden. Als macrofagen (en andere cellen) in het weefsel de ziekteverwekkers ‘zien’ door interactie met PRR’s, dan gaan deze macrofagen niet alleen fagocyteren, maar ook signaalmoleculen uitscheiden: de cytokinen.
Cytokinen werken als boodschapper om cellen van het afweersysteem af te remmen of juist te activeren. De witte bloedcellen in je afweersysteem reageren op deze cytokinen (signaalstoffen). De ontstekingsbevorderende cytokinen zetten een waterval van reacties in gang. Cellen in de bloedbaan houden doorlopend in de gaten of er ergens een hoge concentratie van cytokinen ontstaat. Op één plaats in je lichaam aangemaakte cytokinen verhuizen naar de plaats van een ontsteking toe, zodat er een hoge concentratie van cytokinen ontstaat. Uiteindelijk is een ontstekingsreactie het gevolg.
Lokaal aangemaakte chemokinen (ontstekingsbemiddelaars) zijn kleine eiwitten, die worden afgescheiden door cellen, die het afweersysteem beïnvloeden. Ze spelen een vitale rol bij de verhuizing van cellen via bloedvaten naar weefsel en omgekeerd en bij chemotaxis. Daarnaast reguleren chemokinen ook de ontwikkeling van lymfoïde organen en de differentiatie van T-lymfocyten, bemiddelen ze bij de metastasering van tumorcellen en is onlangs aangetoond, dat ze een functie hebben in het zenuwstelsel als neuromodulatoren. De chemokinen lokken de neutrofiele granulocyten (witte bloedcellen) naar de plaats van de infectie, waar deze cellen de ziekteverwekkers via fagocytose opeten. Vaak gaat dit goed en kunnen de macrofagen en andere cellen in je aangeboren afweersysteem de ziekteverwekker onschadelijk maken. Je zal dan geen of weinig klachten hebben van een infectie.

3. Lysis 
Lysis is het vernietigen van het celmembraan van een ziekteverwekker, waardoor deze doodgaat. Dit gebeurt door het maken van een gaatje in het membraan van de ziekteverwekker (pathogeen) om deze te doden met behulp van een multi-eiwit complex, het Membrane Attack Complex (MAC).
Als in je lichaam bacteriën, virussen of tumoren worden gesignaleerd, gaan de complementeiwitten onmiddellijk in de verdediging. Ze markeren deze afwijkende oppervlakken en waarschuwen het afweersysteem. Dit is het signaal voor complementfactoren in het complementsysteem, die samen het C1-complex vormen, om het gevaar aan te vallen en te vernietigen. Het complement systeem omvat verschillende plasma-eiwitten en membraaneiwitten, die een taak hebben bij de verdediging tegen deze lichaamsvreemde stof. Na activatie door het complement systeem volgt er een kettingreactie en activatie met eiwitten, die binden aan de lichaamsvreemde stof met als uiteindelijk resultaat de vorming van het MAC. Bij het MAC maken de geactiveerde complementfactoren C5 tot en met C9 een kanaaltje in het celmembraan, waardoor er gaten in het celmembraan ontstaan en wordt de lichaamsvreemde cel gefagocyteerd.

Onderscheid gezonde en zieke cellen
Wát bepaalt nu precies voor de betrokken complementeiwitten of een lichaamscel wel of niet gezond is?
Die selectie van ziek of gezond moet plaatsvinden op basis van iets, dat zich aan de buitenkant van de cel bevindt in het celmembraan. Als het mis gaat bij het onderscheid tussen gezonde en zieke cellen laat het complementsysteem gezonde cellen afvoeren. Bij bijvoorbeeld reuma en bacteriële infecties was dat al langer bekend. Het biologische belang van het complementsysteem blijkt dus veel groter dan de eerste verdediging tegen virussen en bacteriën. Een celmembraan wordt bevolkt door eiwitten, suikers en lipiden, die wisselende interacties aangaan, bijvoorbeeld om stoffen in of uit de cel te transporteren. Als in je lichaam bacteriën, virussen of tumoren worden gesignaleerd, gaan de complementeiwitten onmiddellijk in de verdediging. Ze markeren deze afwijkende oppervlakken en waarschuwen het afweersysteem. Dit is het signaal voor complementfactoren in het complementsysteem, die samen het C1-complex vormen, om het gevaar aan te vallen en te vernietigen. Er zijn twee manieren waarop het C1-complex geactiveerd wordt. Soms wordt door antistoffen eerst een beperkt aantal waarschuwingssignalen herkend. De ruimtelijke structuur van het C1-complex vervormt zich dan om deze te kunnen binden. Zo’n aanpassing van één enkel complex kan dan al voldoende zijn om de gehele immuunreactie in gang te zetten. In andere situaties, als direct veel waarschuwingssignalen worden herkend, lijken C1-complexen elkaar te kunnen activeren, zoals bij een buurtwachtsysteem.
Het complementsysteem is dus als onderdeel van het aangeboren immuunsysteem belangrijk bij de verdediging tegen infecties, maar kan in het geval van gewrichtsontsteking bij verschillende ziekten ook gezonde cellen in lichaamseigen weefsels beschadigen. Dit gebeurt bijvoorbeeld bij reumatoïde artritis, systemische lupus erythematodes en het syndroom van Sjögren.

Help mee